Con il crollo di Tenochtitlán e dell'impero azteco, la conquista spagnola non si fermò. Oltre a sottomettere il resto dell'attuale Messico e di gran parte dell'America centro-meridionale, compresi i popoli con i quali si erano in un primo tempo alleati, l'impero spagnolo negli anni seguenti attuò una seconda conquista, ossia nella sistematica repressione delle culture e delle religioni indigene.
Il Cattolicesimo venne imposto con la forza (anche se, per correttezza, non bisogna dimenticare quei religiosi che rischiarono anche la vita per tutelare i precolombiani: citiamo qui, fra molti, i nomi di B. de Las Casas, di Fra Marco da Nizza, del Padre e Predicatore Gesuita Antonio Vieira ed ancora del domenicano Diego Duràn). Comunque nel sostanziale processo di imposta conversione dei nativi al Cattolicesimo le antiche divinità vennero rapidamente associate al demonio secondo un processo decisamente più severo di quello antichissimo intercorso in Europa nel passaggio dal Paganesimo al Cristianesimo. Del resto data la dominazione spagnola operava inizialmente la più intollerante Inquisizione Spagnola che, in correlazione con il serpeggiare della Superstizione, alimentava un clima di terrore avverso ogni diversità precolombiana, peraltro e spesso reso eclatante dalle novità ambientali oltre che culturali contro cui urtava la paura del diverso degli Europei alle prese con un Mondo davvero Nuovo. Dieci anni dopo la caduta del grande impero azteco e delle divinità della spiritualità tradizionale, nelle vicinanze del lago dell'antica Tenochtitlán si crede sia apparsa a un indio di nome Juan Diego una visione mistica. I cristiani la associarono immediatamente alla Madonna, chiamata Nostra Signora di Guadalupe e divenuta in seguito la patrona del Messico e dell'America Latina. L'apparizione tuttavia — come fa notare lo storico William Taylor — presentava le caratteristiche tipiche di alcune divinità locali, come il mantello blu e verde della coppia cosmica di Ometeotl e un'agave americana, pianta associata alla Dea Madre, un tempio alla quale sorgeva inoltre sulla stessa collina di Tepeyac, luogo della manifestazione.
Gran parte dei codici e del patrimonio culturale azteco venne mandato al rogo dall'inquisizione, (assieme a molti indigeni), causando così la scomparsa quasi totale delle culture precolombiane.
Esemplare quanto accaduto durante la costruzione della Cattedrale di Città del Messico: ci furono diversi cedimenti e le autorità religiose non tardarono a incolpare il terreno e le pietre usate per la costruzione. Infatti la nuova cattedrale stava sorgendo sopra le rovine del Templo Mayor di Tenochtitlán ed era edificato proprio con le pietre del tempio pagano. Si diffuse così, in un clima di paura e superstizione, la credenza che le divinità azteche fossero presenti nelle pietre della Cattedrale. Soltanto nel XIX secolo si iniziò a recuperare le antiche culture mesoamericane.
Tutte queste sono considerazioni che possono descrivere in qualche maniera il quadro generale della situazione drammatica venuta a crearsi: comunque a prescindere da sottomissione religiosa e distruzione del patrimonio culturale precolombiano la conquista del Messico diede agli Spagnoli (ma poi e per altre contrade americane -sin ad occupare fra tutti l'intiero continente- a Portoghesi, Inglesi, Francesi) il quasi assoluto dominio per circa 300 anni (sino alla loro crisi e poi all'indipendenza delle popolazioni locali) di un territorio vastissimo e ricchissimo di materie prime e di minerali preziosi come l'oro e l'argento. Per gli aztechi e le altre popolazioni indigene significò l'annientamento quasi totale della propria cultura e identità, che sarebbero confluite solo nei secoli successivi in una nuova cultura meticcia e in una nuova grande nazione erede di due popoli.
Un fattore decisivo: la catastrofe demografica causata dalle malattie
Secondo i ricercatori Cook e Borah [Cook, S. F. y W. W. Borah (1963), The indian population of Central Mexico, Berkeley (Cal.), University of California Press ], la popolazione azteca diminuì da 25 milioni a 6 milioni in 30 anni dalla conquista.
La storiografia moderna ha determinato che uno dei fattori decisivi, se non quello definitivo, che rese possibile la conquista e la sottomissione delle culture e degli imperi dell'America Latina da parte degli europei, fu la catastrofe demografica causata dalle malattie portate dagli europei nel Nuovo Mondo.
Naturalmente fu inevitabile che malattie, contro cui neppure in Europa la medicina possedeva rimedi, come il vaiolo e la peste abbiano costituito il vertice della rovina demografica ma è fuor di luogo che pure altre malattie nei cui confronti i nativi non avevano elaborato anticorbi svolsero un ruolo non da poco nel falcidiare la popolazione nativa.
I citati Cook e Borah, dell'Università di Berkeley, dopo decenni di ricerche ed aver sostenuto che quando Cortés sbarcò in Messico, la popolazione della regione arrivava a circa 25,2 milioni di persone sostennero che 100 anni dopo ne rimanevano meno di un milione. Nella stessa epoca Spagna e Portogallo assieme non arrivavano a 10 milioni di abitanti e in tutta Europa vivevano circa 57,2 milioni di persone. Il Messico ha recuperato la popolazione del XV secolo solo negli anni sessanta del XX secolo.
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