si alleò con gli spagnoli contro gli Aztechi, fornendo numerosi soldati all'esercito spagnolo che alla fine distrusse l'impero azteco.
A causa dell'alleanza con gli spagnoli, Tlaxcala poté godere di speciali privilegi durante tutto il periodo coloniale messicano. Nella conquista di Tenochtitlán le truppe tlaxcalteche furono determinanti. Nel 1535 l'imperatore Carlo V conferì a Tlaxcala i diritti civili e particolari privilegi in cambi dell'aiuto ricevuto dagli abitanti durante la conquista spagnola. All'epoca la città era densamente abitata ed era una delle principali del Messico, ma tra il 1544 ed il 1546 perse gran parte della popolazione in seguito ad una pestilenza. La città non si riprese più dopo questo duro colpo ed il suo ruolo nella storia successiva messicana è modesto.
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