Nel 1530, ritornerà a Roma presso Giovanni Gaddi e frequenterà la contrada di Banchi (zona di ritrovo d'artisti e letterati) e le allegre accademie della Virtù e dei Vignaioli.
Partecipa al movimento degli Accademici della nuova poesia, i quali sotto la guida di Claudio Tolomei, prefiggendosi di comporre versi italiani come i latini, tengono conto della quantità di sillabe e degli accenti.
Nel 1533 il Caro segue il Gaddi a Napoli e qui incontrerà i letterati Bernardo Tasso e Luigi Tansillo, filosofi e riformatori come Benedettino Telesio e Giovanni Valdes.
Lascerà il Gaddi, per andare a lavorare dal Vescovo Giovanni Guidiccioni, allora governatore della Romagna.
Alla morte di questi avvenuta nel l542, diverrà segretario di Pier Luigi Farnese, svolgendo per lui missioni di carattere politico.
Alla morte di Pier Luigi (ucciso nel 1547), si sposterà temporaneamente presso il figlio Ottavio per passare nello stesso anno, al servizio d'Alessandro i1 figlio di Pier Luigi, nipote a sua volta di Paolo III.
Alessandro Farnese fu non solo un gran cardinale, ma anche un uomo politico, un protettore d'artisti e di letterati.
Il Caro durante il servigio in casa del Farnese, si guadagnò una rilevante fama letteraria arrivando a stringere rapporti d'amicizia con i più importanti personaggi del tempo.
Nel 1533 compone una canzone in onore della casata di Valois, Venite all'ombra de' gran gigli d'oro, poesia celebrata in coro da molti, ma acremente criticata dal letterato modenese Ludovico Castelvetro.
Da qui si svilupperà una violenta polemica che vedrà la partecipazione di molti scrittori, tra cui il Varchi.
In tutta risposta il Caro scriverà L'Apologia degli accademici di Banchi di Roma ed una serie di sonetti: I Mattaccini e La Corona.
Nell'inasprirsi della disputa, il letterato, Alberico Longo, (che è un fautore del Caro) sarà ucciso; a causa di ciò, il Castelvetro sarà costretto a lasciare l'Italia con l'accusa d'assassinio e d'eresia.
Nel 1563, il Caro decide di lasciare il servizio del cardinale Farnese e di ritirarsi nella Caravilla di Frascati, per portare a termine la traduzione dell'Eneide.
Del Caro figura esemplare di letterato del Cinquecento; si ricordano la parafrasi del I Idillio di Teocrito, dove manifesta il suo gusto per la cultura classica, interesse che manterrà con la traduzione degli Amori pastorali di Dafni e Cloe di Longo Sofista, essendo capace di infondere un nuovo spirito al testo greco.
Al periodo classicista con la Nasea si ha l'autentica ispirazione bernesca, composta con il fine di mettere in ridicolo, il tono solenne ed enfatico delle orazioni latine degli ultimi umanisti.
Del periodo bernesco si annoverano la Lettera a G.F. Leoni che viene prima della Nasea e L'Orazione di Santa Maria Nafissa, scritte per mettere in ridicolo l'archeologia, opera uscita dopo il Commento alla Ficheida del Molza, componimenti questi in cui il Caro si esprime con tono licenzioso e talvolta triviale.
Nel tentativo di imitare il Tolomei secondo i metri della poesia classica farà seguito l'esperienza petrarchesca, in cui si rivelerà più letterato che poeta.
Le opere che ad ogni buon conto conferirono notorietà al Caro, sono la Commedia degli Straccioni scritta nel 1543, si dota di una capacità creativa ed etica che passa oltre l'artificio attinente alla letteratura per concludersi in uno spaccato di un salutare realismo della vita romana.
L'Apologia degli accademici di Banchi di Roma contro messer Lodovico Castelvetro stampata nel 1588, conserva ancora la freschezza di un moderno pamphlet.
La diatriba antipetrarchista è rinvigorita dalla vivacità della lingua, della vivace e risentita asprezza polemica, dalla briosa pittura dei personaggi; di buona fattura e ricchi di vivace spigliatezza si ritrovano nei versi dei Matticcini e della Corona.
A parte l'interesse artistico, le Lettere familiari documento dell'esperta letterarietà che è alle radici della prosa del Caro, rilevano un significato documentario di primo ordine sia per la personalità dell'autore e sia per i corrispondenti, anche a livello di notizie riccorrenti sulla civiltà del Rinascimento.
In un epistolario di più d'ottocento scritture il Caro descrive letterati, artisti, cardinali, pontefici, esponenti dell'allora società cinquecentesca.
Riportando problemi di letteratura e di religione, note di costume, testimonianze sulle arti figurative dove il Caro suggerirà agli Zuccari i temi per le decorazioni della villa di Caprarola; quindi avvenimenti politici, guerre e amori.
Si può attestare che legherà la sua fama al grande interesse destato dall'epistolario, forse più che alla stessa traduzione dell'Eneide, nata dal "diletto di far conoscere che mi sarò fatto, la ricchezza e la capacità della lingua italiana contro l'opinione di quelli che asseriscono che può che avere poema eroico".
L'Eneide rappresenterà nella traduzione cariana una felice esperienza letteraria.
"La bella infedele", come fu chiamata quella traduzione, concentrando l'opera del Caro; lo scrittore unitamente al gusto raffinato v'incastonerà la sua condizione spirituale, per trovarvi nell'Eneide quel turbamento elemento scatenante della maturazione intellettuale e del travaglio spirituale del secolo.
