Nacque da una nobile famiglia napoletana e suo mentore fu il potente Cardinale Oliviero Carafa , suo parente, che lasciò la sede di Chieti per seguirlo. Sotto la direzione di Leone X fu ambasciatore in Inghilterra e in Spagna .
Comunque, nel 1524 , Clemente VII permise a Carafa di rinunciare ai suoi benefici e di unirsi all'ordine ascetico di San Caetano , chiamato dei Teatini . Dopo il Sacco di Roma del 1527 , l'ordine si trasferì a Venezia . Carafa però venne richiamato a Roma da Paolo III per sedere nel comitato di riforma della Corte Papale.
Nel dicembre 1536 divenne Cardinale di Napoli . Riorganizzò l'Inquisizione in Italia . Fu capo della Congregazione del Sant'Uffizio e fu tra i promotori dell' Indice dei Libri Proibiti .
Fu una scelta a sorpresa la sua elezione a successore di Marcello II : il suo carattere rigido, severo e inflessibile, combinato con la sua età e il suo patriottismo facevano pensare infatti che avrebbe declinato l'offerta. Accettò invece, forse anche perché l'Imperatore Carlo V si era opposto alla sua ascesa.
Come papa il suo nazionalismo fu una forza trascinante, usò l'Ufficio per preservare alcune libertà dello Stato pontificio di fronte ad una quadrupla occupazione straniera. Gli Asburgo non amavano Paolo IV ed egli si alleò con la Francia , forse contro gli interessi stessi del papato. Si alienò inoltre l'Inghilterra e rigettò la pretesa alla Corona inglese da parte di Elisabetta I . Il rafforzamento dell'Inquisizione continuò e la dirittura di Paolo IV implicò che pochi potessero ritenersi al sicuro, in virtù della sua spinta a riformare la Chiesa; anche i Cardinali che gli erano invisi potevano venire imprigionati.
Nel 1555 emise un canone (legge papale) che istituiva la creazione del Ghetto di Roma ; gli ebrei vennero quindi costretti a vivere reclusi in una specifica zona della città. Il Papa successivo avrebbe rafforzato la creazione di altri ghetti in molte città italiane.
Come per altri Papi rinascimentali , Paolo IV non mostrò ritrosia nel promuovere e preferire i suoi parenti: un suo nipote fu nominato Cardinale e consigliere capo, altri parenti ricevettero favori e tenute, spesso sottratte a chi sosteneva gli spagnoli. Ad ogni modo, alla fine della disastrosa guerra contro Filippo II , nell'agosto 1587 , il Papa svergognò in pubblico il nipote e lo bandì dalla Corte.
Fu seppellito a San Pietro , ma le sue spoglie furono in seguito traslate a Santa Maria sopra Minerva . Aveva sviluppato molto l'inquisizione e per questo fu odiato dai romani, che gli dedicarono questa pasquinata :
Carafa in odio al diavolo e al cielo è qui sepolto
col putrido cadavere; lo spirito Erebo ha accolto.
Odiò la pace in terra, la prece ci contese,
ruinò la chiesa e il popolo, uomini e e cielo offese;
infido amico, supplice ver l'oste a lui nefasta.
Di più vuoi tu saperne? Fu papa e tanto basta.
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